一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰病因风险管理科学研究组的 van Zeijl 全面性对脸部癌的（新近）专用用药进行时了系统设计综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于脸部癌，其死亡部将仍急遽增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年生存环境部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年生存环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，动手术仍是用药的支柱，但无论如何改进术式，也就是说采用动手术都根本无法大幅度提升生存环境部将，必须依靠专用用药暴力手段。

系统设计靶向用药和抗HIV疗法已被断定有效，科学实证查找了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切掉脸部癌的方面 II/III 期病因实验，以评核（新近）专用用药对替代性脸部癌的。

专用用药

专用用药的病因实验主要集中所在移转到病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，之外病因实验针对替代性 II 期症状或 IV 期症状。用药方式有数肌肉注射、抗HIV用药、类似物、乙型肝炎、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗HIV（请见示意图 1）。

示意图 1 脸部癌系统设计用药的工业发展

1． 肌肉注射

尽管自由基部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到特性性脸部癌的标准用药方案，中所位生存环境为 5.6～11 月末。由于既往科学研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度科学研究。

2． 抗HIV用药

抗HIV疗法是通过转录症状抗HIV系统设计、大幅提升抗HIV需要的话来结盟击癌症，应以用各个领域前景良好。由于脸部癌是抗HIV原特性性强悍的癌症之一，近数十年该各个领域科学研究相当多， 1995 年类似物 a（IFNa）被批准用做专用用药，2011 年开始抗HIV起始抗HIV逐渐兴起，这些抗HIV疗法有更低的自由基部将、更更少的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 类似物

IFNa 用药中所期脸部癌的效果并未得到断定，FDA 批准 IFNa 用做专用用药是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机相符合 实验（RCT），该实验推测低药剂 IFNa 必须缩短无发作生存环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相较很小（n = 280）且科学研究推测药剂致癌很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能断定 IFNa 能缩短远期无移转到生存环境（DMFS）和 OS。

该药剂普遍存在争议的另一个原因就是其严重的致癌作用严重减缓了症状的生存环境运动速度。未来科学研究应以致力于鉴别受益于 IFN 用药的亚组青年人，以但会无想得到青年人接受但会的用药。在此之前发现树脂（IFN-a-2b）显然能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已收尾的替代性脸部癌专用用药的 III 期病因实验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b相符合观察特性性科学研究三站OS, RFS, QoL, 致癌长星期R收尾星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹抗肿瘤击

相符合1年低药剂重新近组建IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

C

收尾星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹抗肿瘤击

相符合

口服

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

F

收尾星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母抗肿瘤击

相符合

1 年低药剂重新近组建 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

R

收尾星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母抗肿瘤击

相符合

口服

三站

OS, RFS

长星期

R

收尾星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹抗肿瘤击和口服最简单纳武抗肿瘤击

相符合

1 年纳武抗肿瘤击和口服最简单伊匹抗肿瘤击

三站

OS, RFS

长星期

C

收尾星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

相符合

口服

三站

OS, RFS, QoL, 安全特性性

长星期

C

收尾星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理方式

1 年分之一拉菲尼或曲美替尼

相符合

口服

三站

OS, RFS, 安全特性性

长星期

C

收尾星期

2018

请注意

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-树脂转化成，IFN-类似物，

OS-总生存环境，RFS-无发作生存环境，QoL-生存环境用药

2) 乙型肝炎

脸部癌乙型肝炎可其会持续特性性的抗HIV自由基以阻止移转到。脸部癌细胞但会表分之一多种不同的方面抗击原，最理想的乙型肝炎是能包含所有方面抗击原供抗击原递呈细胞但会（APC）鉴别并其会前提的抗HIV需要的话。一时期抗击原异质特性性和其会的转化成学疗法相较较弱，此时乙型肝炎有可能更好地造就作用。

利用自**但会造成的乙型肝炎是典型的个体转化成用药，但制备这些乙型肝炎耗时很长，这给同种异体乙型肝炎的应以用各个领域丢失了内部空间。既往病因实验推测在此之前的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至有可能有害，而继发性乙型肝炎前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性树突状细胞但会（DC）用药 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期紧接著有 1/3 症状无病生存环境且超过 50% 的症状生存者。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞但会致癌 T 细胞但会方面抗击原 4（CTLA-4）是抗HIV起始复合物抗HIV，CTLA-4 紧密结合 APC 能诱发 T 细胞但会特性，进而动摇症状自身的抗HIV自由基。伊匹抗肿瘤击可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞但会增殖和增殖。病因外科需要举动伊匹抗肿瘤击的阿司匹林，最典型的痉挛有数病症、结肠炎、内分泌系统设计副自由基（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均推测伊匹抗肿瘤击显著提升 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状哮喘得到了遏制。因此欧洲各国药剂管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹抗肿瘤击用做 III 和 IV 期必定切掉脸部癌症状的用药。在此之前有数项病因实验仍在进行时，以科学研究不同药剂伊匹抗肿瘤击针对不同分段症状的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序特性性致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞但会表面的 T 细胞但会共诱发复合物。经常特性性组织中所 PD-1 与其底物 PD-L1 紧密结合后必须诱发过多的抗HIV需要的话，维持抗HIV耐受。脸部癌细胞但会表分之一 PD-L1 必须诱发 T 细胞但会增殖和增殖，抗击 PD-1 抗击体必须阻断这一作用。

相比伊匹抗肿瘤击，抗击 PD-1 抗击体的阿司匹林较更少发生但致癌相当，主要的阿司匹林有数病症、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾特性减退以及皮疹、瘙痒症等脸部致癌自由基。

2015 年 EMA 批准抗击 PD-1 抗击体纳武抗肿瘤击和帕母抗肿瘤击用做用药必定切掉的 IIIc 和 IV 期脸部癌，月 FDA 批准共同应以用各个领域纳武抗肿瘤击和伊匹抗肿瘤击用药中所期脸部癌。科学研究断定纳武抗肿瘤击显著提升 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面病因实验比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用做可切掉中所期脸部癌症状的，在此之前实验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抗HIV

分之一 50% 的脸部癌症状普遍存在 BRAF 突变，突变与日照有关。转录的赖氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原增殖蛋白激酶（MAPK）自营在细胞但会增殖中所造就重要作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸激酶。

科学研究推测 BRAF 抗HIV威罗菲尼和分之一拉菲尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 突变的症状造成强烈的需要的话，但 6～8 月末后症状但会再次出现耐药和哮喘进展，这种耐药之外是由于 BRAF 再转录或 MEK 突变（请见示意图 2）。

共同应以用各个领域 BRAF 抗HIV和 MEK 抗HIV必须缩短 PFS 和 OS，增加自由基部将。典型的药剂副自由基有数关节痛、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 抗HIV还能诱发肤损害，如皮疹、；也、过多角转化成，甚至脸部。

示意图 2 BRAF 抗HIV发生耐药的原理

新近专用用药

新近专用用药不仅能改善实体的预后，还能提升动手术切掉部将和局部遏制部将，其必须通过受控自由基和术后病因进行时评核，对新近专用用药不需要的话的症状可以改成更合适的处理方式。替代性脸部癌的新近专用用药还处在一时期阶段，以抗HIV用药为主，有数类似物、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗HIV、T-VEC，方面病因实验仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批准用做用药中所期脸部癌。T-VEC 必须在细胞但会中所复制并兴奋这些细胞但会造成炎症但会-巨噬细胞但会集落兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞但会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）专用用药在中所期脸部癌的良好造成了相当多的注意，大家都在翘首希望 III 期病因实验的的测试结果，鉴于以前实验观察到的不良重大事件致使症状贫困运动速度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视生存环境运动速度的评核。

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编辑： 汪宇慧